Roman Portnojev sindrom svojevrsni manifest seksualne revolucije objavljen 1969. godine označio je prekretnicu u Rotovoj karijeri i doneo svom autoru titulu najopscenijeg i „moralno i politčki najhrabrijeg“ pisca u Americi. Junak romana tridesetrogodišnji Aleks Portnoj   ispoveda se psihijatru u urnebesnom monologu koji i danas uspeva da šokira čitaoce i natera ih na glasan smeh. Maestralnim stilom Rot uspeva da transcendira proračunatu vulgarnost Portnojeve ispovesti i kroz nebrojene seksualne podvige i frustracije svog junaka ponudi nam jedinstven i neortodoksan pogled na kulturu identitet etničke odnose religiju i politiku u prelomnom periodu posleratne istorije Amerike iz perspektive jevrejskog dečaka kome je „sudbina zadala da zavede po jednu devojku iz svake od četrdeset osam država“.